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¿Solución de terapia génica para el dolor crónico? – Noticias y reseña del médico naturópata

NODE SMITH, ND

La terapia genética para el dolor crónico puede ofrecer una alternativa más segura y no adictiva a los opioides. Investigadores de la Universidad de California en San Diego han desarrollado la nueva terapia, que actúa reprimiendo temporalmente un gen involucrado en la percepción del dolor. Aumentó la tolerancia al dolor en los ratones, redujo su sensibilidad al dolor y proporcionó meses de alivio del dolor sin causar entumecimiento. Los investigadores informan sobre sus hallazgos en un artículo publicado en Science Translational Medicine.

La terapia génica podría usarse para tratar una amplia gama de afecciones de dolor crónico, desde dolor lumbar hasta trastornos raros de dolor neuropático, afecciones para las cuales los analgésicos opioides son el estándar actual de atención.

"Lo que tenemos ahora no está funcionando", dijo la autora principal Ana Moreno, estudiante de bioingeniería en la Escuela de Ingeniería Jacobs de UC San Diego. Los opioides pueden hacer que las personas sean más sensibles al dolor con el tiempo, lo que las lleva a depender de dosis cada vez más altas. "Existe una necesidad desesperada de un tratamiento que sea eficaz, duradero y no adictivo".

La idea de tal tratamiento surgió cuando Moreno era un doctor. estudiante en el laboratorio del profesor de bioingeniería de UC San Diego Prashant Mali. Malí estaba investigando la posibilidad de aplicar enfoques de terapia génica basados ​​en CRISPR a enfermedades humanas comunes y raras. El proyecto de Moreno se centró en explorar posibles vías terapéuticas. Un día, se encontró con un artículo sobre una mutación genética que hace que los humanos no sientan dolor. Esta mutación inactiva una proteína en las neuronas portadoras del dolor en la médula espinal llamada NaV1.7. En las personas que carecen de NaV1.7 funcional, las sensaciones como tocar algo caliente o punzante no se registran como dolor. Por otro lado, una mutación genética que conduce a la sobreexpresión de NaV1.7 hace que las personas experimenten más dolor.

Cuando Moreno leyó esto, hizo clic. "Al apuntar a este gen, podríamos alterar el fenotipo del dolor", dijo. "Lo interesante es que este gen solo está involucrado en el dolor. No se observan efectos secundarios graves con esta mutación".

Terapia génica no permanente

Moreno había trabajado en la represión génica utilizando la herramienta de edición .La genética CRISPR como parte de su tesis. Específicamente, estaba trabajando con una versión de CRISPR que usa lo que se llama Cas9 "muerto", que no tiene la capacidad de cortar el ADN. En cambio, se adhiere a un gen objetivo y bloquea su expresión.

Moreno vio la oportunidad de utilizar este enfoque para reprimir el gen que codifica NaV1.7. Señala una fascinación con este enfoque: "No se trata de eliminar ningún gen, por lo que no hay cambios permanentes en el genoma. No se desea perder permanentemente la capacidad de sentir dolor", dijo. “Una de las mayores preocupaciones con la edición de genes CRISPR son los efectos fuera del objetivo. Una vez que se corta el ADN, eso es todo. No puedes volver. Con Cas9 muerto, no estamos haciendo algo irreversible. "

Malí, que es un coautor principal del estudio, dice que este uso de Cas9 muerto abre la puerta al uso de la terapia génica para atacar enfermedades comunes y dolencias crónicas

". En algunas enfermedades comunes, el El problema es que un gen no se expresa correctamente. No se debe apagar por completo ", dijo. “Pero si pudiera reducir la dosis de ese gen, podría llevarlo a un nivel en el que no sea patógeno. Eso es lo que estamos haciendo aquí. No eliminamos por completo el fenotipo del dolor, lo mitigamos. "

Moreno y Mali cofundaron la empresa derivada Navega Therapeutics para trabajar en la traducción de este enfoque de terapia génica, que desarrollaron en UC San Diego, a la clínica. Colaboraron con Tony Yaksh, experto en sistemas del dolor y profesor de anestesiología y farmacología en la Facultad de Medicina de UC San Diego. Yaksh es asesor científico de Navega y coautor principal del estudio.

Estudios de laboratorio iniciales

Los investigadores diseñaron un CRISPR / Cas9 muerto para apuntar y reprimir el gen que codifica NaV1.7. Administraron inyecciones espinales de su sistema a ratones con dolor inflamatorio o inducido por quimioterapia. Estos ratones mostraron umbrales de dolor más altos que los ratones que no recibieron la terapia. genic; fueron más lentos para retirar una pata de los estímulos dolorosos (calor, frío o presión) y pasó menos tiempo lamiendo o sacudiendo después de lesionarse.

El tratamiento se probó en varios momentos. Seguía siendo eficaz después de 44 semanas en ratones con dolor inflamatorio y 15 semanas en aquellos con dolor inducido por quimioterapia. La durabilidad aún se está probando, dijeron los investigadores, y se espera que dure mucho tiempo. Además, los ratones tratados no perdieron la sensibilidad ni mostraron ningún cambio en la función motora normal.

Para validar sus resultados, los investigadores realizaron las mismas pruebas utilizando otra herramienta de modificación genética llamada proteína dedo de zinc. Es una técnica más antigua que CRISPR, pero hace el mismo trabajo. Aquí, los investigadores diseñaron dedos de zinc que se unen de manera similar al gen objetivo y bloquean la expresión de NaV1.7. Las inyecciones de zinc en el dedo raquídeo en ratones produjeron los mismos resultados que el sistema Cas9 muerto con CRISPR.

"Estábamos encantados de que ambos enfoques funcionaran", dijo Mali. “La belleza de las proteínas con dedos de zinc es que están construidas sobre el andamiaje de una proteína humana. El sistema CRISPR es una proteína extraña que proviene de bacterias, por lo que podría provocar una respuesta inmunitaria. Es por eso que también hemos explorado los dedos de zinc, por lo que tenemos una opción que podría ser más traducible para la clínica. "

Los investigadores dicen que esta solución podría funcionar para una gran cantidad de condiciones de dolor crónico como resultado del aumento de la expresión de NaV1.7, incluida la polineuropatía diabética, eritromelalgia, ciática y osteoartritis. También podría brindar alivio a los pacientes sometidos a quimioterapia. debido a sus efectos no permanentes, esta plataforma terapéutica podría satisfacer una necesidad mal satisfecha de una gran población de pacientes con condiciones de dolor duradero (de semanas a meses) pero reversible, dijo Yaksh.

"Piense en el joven atleta lesionado o luchador de guerra donde el dolor puede resolverse con la curación de heridas ", dijo." No queremos eliminar permanentemente la capacidad de sentir dolor en estas personas, especialmente si tienen una larga espera. Este enfoque CRISPR / Dead Cas9 ofrece a esta población una alternativa intervención terapéutica: este es un paso importante importante en el campo del tratamiento del dolor. "

Los investigadores de UC San Diego y Navega trabajarán posteriormente en la optimización de ambos enfoques (CRISPR y dedos de zinc) para apuntar al gen humano que codifica el NaV1.7. A continuación se realizarán ensayos en primates no humanos para probar. Eficacia y toxicidad. Los investigadores esperan solicitar un IND y comenzar los ensayos clínicos en humanos en un par de años.

Este trabajo fue financiado por los fondos UC San Diego Institutions y los National Institutes of Health (subvenciones R01HG009285, RO1CA222826, RO1GM123313, R43CA239940, R43NS112088, R01NS102432, R01NS099338).

Divulgación: Ana Moreno, Fernando Alemán y Tony Alemán Prashant intereses financieros en Navega Therapeutics. Los términos de estos acuerdos han sido revisados ​​y aprobados por la Universidad de California San Diego de acuerdo con sus políticas de conflicto de intereses.

1. Ana M. Moreno, Fernando Alemán , Glaucilene F.Patroli, Matthew Hunt, Michael Hu, Amir Dailamy, Andrew Pla, Sarah A. Woller, Nathan Palmer, Udit Parekh, Daniella McDonald, Amanda J. Roberts, Vanessa Goodwill, Ian Dryden, Robert F.Hevner, Lauriane Delay , Gilson Gonçalves dos Santos, Tony L. Yaksh, Prashant Mali. Analgesia de larga duración mediante la represión dirigida in situ de NaV1.7 en ratones. Medicina traslacional científica, 2021; 13 (584): eaay9056 DOI: 10.1126 / scitranslmed.aay9056

Node Smith, ND, es un médico naturópata en Humboldt, Saskatchewan, editor asociado y director de educación continua de NDNR. Su misión es servir a las relaciones que apoyan el proceso de transformación y, en última instancia, conducen a personas, empresas y comunidades más saludables. Sus principales herramientas terapéuticas incluyen el asesoramiento, la homeopatía, la dieta y el uso de agua fría en combinación con el ejercicio. Node considera la salud como un reflejo de las relaciones que una persona o empresa tiene consigo misma, con Dios y con quienes la rodean. Para curar la enfermedad y sanar, estas relaciones deben considerarse específicamente. Node ha trabajado en estrecha colaboración con muchos grupos y organizaciones dentro de la profesión naturopática y ayudó a fundar la asociación sin fines de lucro para la revitalización naturopática (ANR), que trabaja para promover y facilitar la educación experiencial en vitalismo de la profesión naturopática.

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