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Medicamentos experimentales para la enfermedad de Alzheimer – Noticias y revisión de médicos naturistas

NODE SMITH, ND

Investigadores de la Facultad de Medicina Albert Einstein diseñaron un fármaco experimental que revirtió los síntomas clave de la enfermedad de Alzheimer en ratones. El fármaco actúa estimulando un mecanismo de limpieza celular que elimina las proteínas no deseadas al digerirlas y reciclarlas. El estudio se publicó hoy en línea en la revista Cell .

"Los hallazgos en ratones no siempre se traducen en humanos, especialmente en la enfermedad de Alzheimer", dijo la co-líder del estudio Ana Maria Cuervo, MD, Ph .D., Robert and Renée Belfer Chair for the Study of Neurodegenerative Diseases, profesora de biología molecular y del desarrollo y codirector del Instituto Einstein para la Investigación del Envejecimiento. "Pero nos animó a encontrar en nuestro estudio que la disminución de la limpieza celular que contribuye al Alzheimer en ratones también ocurre en personas con la enfermedad, lo que sugiere que nuestro medicamento también podría funcionar en humanos". En la década de 1990, el Dr. Cuervo descubrió la existencia de este proceso de limpieza celular conocido como autofagia mediada por chaperona (CMA) y publicó 200 artículos sobre su papel en la salud y la enfermedad.

La CMA se vuelve menos eficaz a medida que envejecemos, lo que aumenta el riesgo de acumulación de proteínas no deseadas en bultos insolubles que dañan las células. De hecho, el Alzheimer y todas las demás enfermedades neurodegenerativas se caracterizan por la presencia de agregados de proteínas tóxicas en el cerebro de los pacientes. El artículo de Cell revela una interacción dinámica entre la CMA y la enfermedad de Alzheimer, con la pérdida de CMA en las neuronas que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer y viceversa. Los hallazgos sugieren que los medicamentos para acelerar la CMA pueden ofrecer esperanzas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Estableciendo el vínculo entre CMA y Alzheimer

Dr. El equipo de Cuervo investigó primero si la CMA deteriorada contribuye al Alzheimer. Para hacer esto, diseñaron genéticamente un ratón para que tuviera neuronas cerebrales excitadoras desprovistas de CMA. La ausencia de CMA en un tipo de célula cerebral fue suficiente para causar pérdida de memoria a corto plazo, alteraciones al caminar y otros problemas que a menudo se encuentran en modelos de roedores de la enfermedad de Alzheimer. Además, la ausencia de CMA interrumpió profundamente la proteostasis, la capacidad de las células para regular las proteínas que contienen. Las proteínas normalmente solubles se han vuelto insolubles y corren el riesgo de agregarse en agregados tóxicos.

Dr. Cuervo sospechaba que lo contrario también era cierto: que la enfermedad de Alzheimer temprana daña la CMA. Así que ella y sus colegas estudiaron un modelo de ratón temprano con Alzheimer en el que se crearon neuronas cerebrales para hacer copias defectuosas de la proteína tau. La evidencia indica que las copias anormales de tau se agregan para formar ovillos neurofibrilares que contribuyen a la enfermedad de Alzheimer. El equipo de investigación se centró en la actividad de la CMA dentro de las neuronas del hipocampo, la región del cerebro crucial para la memoria y el aprendizaje. Descubrieron que la actividad de CMA en esas neuronas se redujo significativamente en comparación con los animales de control.

¿Y qué ocurre con el Alzheimer temprano en las personas? ¿También bloquea la APLV? Para averiguarlo, los investigadores analizaron los datos de secuenciación de ARN unicelular de neuronas obtenidas post-mortem de los cerebros de pacientes con Alzheimer y un grupo de comparación de individuos sanos. Los datos de secuenciación revelaron el nivel de actividad de CMA en el tejido cerebral de los pacientes. Efectivamente, la actividad de la CMA se inhibió un poco en personas que habían estado en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer, seguida de una inhibición mucho mayor de la CMA en los cerebros de las personas con Alzheimer avanzado.

"Cuando las personas alcanzan la edad de 70 u 80", la actividad de CMA generalmente ha disminuido en aproximadamente un 30% en comparación con cuando eran más jóvenes ", dijo el Dr. Cuervo." El cerebro de la mayoría de las personas puede compensar esta disminución. Pero si agrega enfermedades neurodegenerativas a la mezcla, el efecto sobre la composición proteica normal de las neuronas cerebrales puede ser devastador. Nuestro estudio muestra que la deficiencia de CMA interactúa sinérgicamente con la patología de Alzheimer para acelerar drásticamente la progresión de la enfermedad. "

Un nuevo fármaco limpia las neuronas y revierte los síntomas

En un descubrimiento alentador, la Dra. Cuervo y su equipo han desarrollado un nuevo fármaco que muestra potencial para tratar el Alzheimer." Sabemos que la CMA es capaz de digerir los defectos tau y otras proteínas ", dijo el Dr. Cuervo." Pero la enorme cantidad de proteínas defectuosas en el Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas abruma a la CMA y básicamente la paraliza. Nuestro medicamento revitaliza la eficacia de CMA al aumentar los niveles de un componente clave de CMA. "

En la CMA, las proteínas llamadas chaperonas se unen a proteínas dañadas o defectuosas en las células del cuerpo. Las chaperonas llevan su carga a los lisosomas celulares, orgánulos unidos a la membrana llenos de enzimas, que digieren y reciclan el material de desecho. Para llevar con éxito su carga a los lisosomas, sin embargo, los cuidadores deben primero "acoplar" el material a un receptor de proteína llamado LAMP2A que brota de las membranas de los lisosomas. Cuantos más receptores LAMP2A haya en los lisosomas, mayor será el nivel de actividad CMA posible. El nuevo El fármaco, llamado CA, funciona aumentando la cantidad de esos receptores LAMP2A.

"Produce la misma cantidad de receptores LAMP2A a lo largo de su vida", dijo el Dr. Cuervo. "Pero esos receptores se deterioran más rápidamente a medida que envejecemos, por lo que las personas mayores tienden a tener menos de ellos disponibles para liberar proteínas no deseadas en los lisosomas. A restaura LAMP2A a niveles juveniles, lo que permite que CMA elimine tau y otras proteínas defectuosas para que no puedan formar esos grumos de proteínas tóxicas. "(También este mes, el equipo del Dr. Cuervo informó en Nature Communications que, por primera vez, habían aislado lisosomas de los cerebros de pacientes con Alzheimer y observaron que la reducción en la cantidad de receptores LAMP2 causa la pérdida de CMA en los humanos , tal como lo hace en modelos animales de Alzheimer.)

Los investigadores probaron CA en dos modelos de ratón diferentes de Alzheimer. En ambos modelos de ratón de la enfermedad, las dosis orales de CA administradas durante 4-6 meses resultaron en mejoras en la memoria, la depresión y la ansiedad que hacían que los animales tratados parecieran o muy similares a los ratones de control sanos. La capacidad de caminar mejoró enormemente en el modelo animal donde era un problema. Y en las neuronas de ambos modelos animales, el fármaco redujo significativamente niveles de proteínas tau y grupos de proteínas en comparación con los animales no tratados.

"Es importante señalar que los animales en ambos modelos ya mostraban síntomas de enfermedad y sus neuronas estaban obstruidas con proteínas tóxicas. antes de que se administraran los medicamentos ", dijo el Dr. Cuervo." Esto significa que el medicamento puede ayudar a preservar la función neuronal incluso en las últimas etapas de la enfermedad. También estábamos muy emocionados de que el medicamento hubiera reducido significativamente la gliosis. células que rodean las neuronas del cerebro. La gliosis se asocia con proteínas tóxicas y se sabe que juega un papel importante en la perpetuación y el empeoramiento de las enfermedades neurodegenerativas ".

El tratamiento con CA no parece dañar otros órganos, incluso cuando se administra a diario durante largos períodos de tiempo . El fármaco fue diseñado por Evripidis Gavathiotis, Ph.D., profesor de bioquímica y medicina y co-líder del estudio.

Los Dres. Cuervo y Gavathiotis se asociaron con Life Biosciences de Boston, Massachusetts para fundar Selphagy Therapeutics, que actualmente está desarrollando CA y compuestos relacionados para el tratamiento del Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. El estudio se titula "La autofagia mediada por chaperona previene el colapso del proteoma metaestable neuronal". El otro co-líder y primer autor del estudio es Mathieu Bourdenx, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Cuervo y también investigador junior en el Instituto de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad de Burdeos, Francia. Otros autores de Einstein incluyen: Adrián Martín-Segura, Aurora Scrivo, Susmita Kaushik, Ph.D., Inmaculada Tasset, Ph.D., Antonio Diaz e Yves R. Juste.

El estudio fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud (AG054108, AG021904, AG017617, AG038072, AG031782, NS100717, NS095435), la Fundación JPB, la Fundación Caritativa Rainwater, la Fundación Michael J. Fox y la Fundación Backus.

Los Dres. Cuervo y Gavathiotis son cofundadores y miembros de la junta asesora científica de Selphagy Therapeutics Inc., ahora parte de Life Bioscience (Boston, MA). El compuesto CA está cubierto por la siguiente patente: antagonistas del receptor del ácido retinoico como moduladores de la autofagia mediada por chaperona y usos relacionados; Gavathiotis E, Cuervo AM, Xin Q, Das BC; Patente estadounidense concedida US9512092; 16 de diciembre de 2016 Los demás autores declaran no tener intereses en competencia.

1. Mathieu Bourdenx, Adrián Martín-Segura, Aurora Scrivo, Jose A. Rodriguez-Navarro, Susmita Kaushik, Inmaculada Tasset, Antonio Diaz, Nadia J. Storm, Qisheng Xin, Yves R. Juste, Erica Stevenson, Enrique Luengo, Cristina C. Clement , Si Joon Choi, Nevan J. Krogan, Eugene V. Mosharov, Laura Santambrogio, Fiona Grueninger, Ludovic Collin, Danielle L. Swaney, David Sulzer, Evripidis Gavathiotis, Ana Maria Cuervo. La autofagia mediada por chaperona previene el colapso del proteoma neuronal metaestable. Cell, 2021; DOI: 10.1016 / j.cell.2021.03.048

Node Smith, ND, es un médico naturópata en Humboldt, Saskatchewan, editor asociado y director de educación continua de NDNR. Su misión es servir a las relaciones que apoyan el proceso de transformación y, en última instancia, conducen a personas, empresas y comunidades más saludables. Sus principales herramientas terapéuticas incluyen el asesoramiento, la homeopatía, la dieta y el uso de agua fría en combinación con el ejercicio. Node considera la salud como un reflejo de las relaciones que una persona o empresa tiene consigo misma, con Dios y con quienes la rodean. Para curar la enfermedad y sanar, estas relaciones deben considerarse específicamente. Node ha trabajado en estrecha colaboración con muchos grupos y organizaciones dentro de la profesión naturopática y ayudó a fundar la asociación sin fines de lucro para la revitalización naturopática (ANR), que trabaja para promover y facilitar la educación experiencial en vitalismo de la profesión naturopática.

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